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Cientistas concluíram o primeiro genoma humano 20 anos atrás. Até onde chegamos e o que vem a seguir?

Se o Projeto Genoma Humano (PGH) fosse um ser humano real, ele ou ela seria um garoto prodígio revolucionário. Um prodígio na linha de Mozart. Aquele que mudou para sempre o universo biomédico quando ainda era um adolescente, mas tem muito mais a oferecer à transformação da humanidade.

Já se passaram 20 anos desde que os cientistas publicaram o primeiro rascunho do genoma humano. Desde o seu lançamento nos anos 90, o PGH alterou fundamentalmente a forma como entendemos nosso projeto genético, nossa evolução e o diagnóstico e tratamento de doenças. Ele gerou descendentes famosos, incluindo terapia genética, vacinas de mRNA e CRISPR. É o pai do HGP-Write, um consórcio global que busca reescrever a vida.

No entanto, à medida que os custos e o tempo de sequenciamento do genoma continuam caindo, a questão permanece: o que realmente aprendemos com o PGH? Depois de duas décadas, ele está se tornando obsoleto, com uma nova geração de dados genômicos em formação? E com usos controversos, como bebês projetados, quimeras de humanos-animais, órgãos em um tubo e privacidade genética instável, como o legado do PGH está guiando o futuro da humanidade?

Em uma edição especial da Science, cientistas de todo o mundo mergulharam profundamente nas lições aprendidas com o primeiro disparo lunar biomédico do mundo. “Embora alguns esperassem que ter o genoma humano em mãos nos permitiria correr para milagres médicos, o campo é mais uma corrida de revezamento contínuo de contribuições de estudos genômicos”, escreveu a editora sênior da Science, Laura Zahn.

Decodificar, retrabalhar e, potencialmente, um dia aumentar o genoma humano é uma ultramaratona, impulsionada por potenciais milagres médicos e repleta de possíveis abusos.

“À medida que os dados genômicos e seus usos continuam a aumentar, será fundamental conter o abuso potencial e garantir que o legado do PGH contribua para a melhoria de todas as vidas humanas”, escreveram os drs. Jennifer Rood e Aviv Regev, da Genentech, em artigo sobre perspectivas para o problema.

Um programa Apollo para decodificar a vida
Projetos de big data custam um centavo a dúzia atualmente e os vemos em toda parte. Esforço global para compreendermos o cérebro? Temos. Vasculhar os genes dos centenários para encontrar aqueles que levam à longevidade? Também temos! Cuspir em um tubo para descobrir sua ancestralidade e os riscos potenciais de doenças? Os kits estão à venda para as festas de fim de ano! A engenharia genética de qualquer coisa – desde uma levedura que produz insulina até um organismo totalmente novo na Terra – está rolando!

Essas colaborações internacionais massivas e metas à la ficção científica, que agora consideramos normais, devem seu sucesso ao PGH. Isso teve um “efeito profundo na pesquisa biomédica”, disseram Rood e Regev.

Flashback dos anos 1990. Pulp Fiction estava nos cinemas, Michael Jordan era o dono da NBA e uma equipe internacional decidiu quebrar o código básico da vida humana.

O estudo surgiu de anos de frustração com o fato de que as ferramentas de mapeamento genético precisavam de uma resolução melhor. Os cientistas podiam rastrear precariamente um gene relacionado a certos tipos de distúrbios genéticos, como a doença de Huntington, que se deve a uma única mutação genética. Mas logo ficou claro que a maioria de nossos adversários médicos mais difíceis, como o câncer, costuma ter vários “soluços genéticos”. Com as ferramentas disponíveis da época, resolver esses distúrbios era semelhante a depurar milhares de linhas de código por meio de lentes embaçadas.

No final das contas, os pioneiros perceberam que precisávamos de um mapa “infinitamente denso” do genoma para realmente começar a decodificar, disseram os autores. Ou seja, precisávamos de uma imagem completa do genoma humano, em alta resolução, e das ferramentas para obtê-lo. Antes do PGH, estávamos espiando nosso genoma por meio de binóculos. Depois dele, pegamos o telescópio espacial James Webb para examinar nosso universo genético interno.

O resultado foi um “genoma de referência” humano, um molde que quase todos os estudos biomédicos mapeiam, desde a biologia sintética até a busca pelos mutantes causadores de doenças e a criação do CRISPR. Grandes consórcios globais, incluindo o 1000 Genomes Project, o Cancer Genome Atlas, a BRAIN Initiative e o Human Cell Atlas seguiram os passos do PGH. Como uma primeira abordagem de big data para a medicina, antes que a internet se tornasse onipresente, o PGH apresentou uma nova visão para a ciência colaborativa, compartilhando abertamente dados de laboratórios de todo o mundo – algo de que as vacinas Covid-19 se beneficiaram.

Ainda assim, como acontece com AOL, CDs e Microsoft FrontPage, o PGH pode ser o legado de uma era passada.

A próxima geração
O primeiro genoma de referência relativamente acabado foi publicado em 2003. Ainda assim, duas questões permanecem no centro do PGH. Um, o que exatamente seria uma “referência completa”? Dois, como pode ser decodificado para beneficiar os humanos?

“Referência” é uma ideia ambígua na era do sequenciamento do genoma cada vez mais barato. A referência original era o que a ciência considerava um ser humano “médio”. Não foi, mas o genoma de referência se concentrou no mapeamento das variantes mais comuns em um gene. No entanto, é cada vez mais óbvio que os humanos são extremamente diversos em nossas diferenças genéticas, o que poderia, por exemplo, ter uma palavra a dizer sobre nossa longevidade.

“Capturar a diversidade genética cada vez maior dos humanos requer o perfil de um conjunto mais diversificado de genomas”, disseram os autores. “Em última análise, embora seja altamente útil, um único genoma de referência é inerentemente tendencioso.” Seus resultados de genealogia de kits de consumo, por exemplo, podem ser pontuais ou errados, dependendo de sua raça e do histórico genético de suas amostras de referência. Por enquanto, são principalmente pessoas com ascendência europeia.

“O PGH e seu legado devem servir à humanidade como um todo, não negligenciando aqueles que atualmente estão sub-representados na pesquisa biológica”, disse a equipe.

Então, há um sentido nisso. O próprio PGH decodificou o genoma, mas não forneceu uma compreensão dele – como o que os elementos genéticos realmente fazem, como funcionam juntos e como contribuem para a saúde e as doenças.

Estamos chegando lá, mas devagar. Encontramos genes que protegem contra o mal de Alzheimer e genes que contribuem para o câncer e doenças musculares. Usando um método popular chamado GWAS (estudo de associação do genoma), os cientistas são cada vez mais capazes de pescar variantes genéticas – muitas vezes centenas de cada vez – que desempenham um papel em distúrbios mais complexos, como o autismo. Mas descobrir como uma quantidade enorme de genes afeta qualquer doença continua difícil. Com a ascensão do aprendizado de máquina e da IA, no entanto, os autores disseram, temos uma ferramenta poderosa para começar a “desvendar seus segredos para afetar a saúde”.

Qual é o próximo passo? Graças aos projetos de sequenciamento de todo o genoma em andamento, poderíamos nos livrar do véu do humano “médio” do PGH e entrar em uma nova era de genomas de referência múltipla – ou mesmo personalizados. Com isso, surgiriam grandes preocupações em torno da privacidade. O caso Golden State Killer, embora tenha tido um final “feliz” por ter sido finalmente resolvido, contou com um banco de dados genealógico público e gratuito que as pessoas podem não ter concordado conscientemente em participar. Descobertas inesperadas relacionadas a parentes há muito perdidos, um alto risco de doenças graves ou de nossa própria herança genética, especialmente se compartilhada com terceiros, pode prejudicar relacionamentos ou até destruir nosso senso de identidade.

Da ideia de um genoma de referência a uma miscelânea de ferramentas genéticas, o legado do PGH veio para ficar. À medida que avançamos em direção a uma era genômica mais “floco de neve” – uma que enfatiza a individualidade tanto para grupos mistos e combinados quanto para indivíduos – o objetivo original permanece o mesmo.

O projeto nos deixou uma missão principal, ainda relevante mesmo 20 anos depois, disseram os autores. Precisamos entender melhor como manejar nossos projetos genéticos, comuns e raros, para “promover a saúde humana e tratar doenças” – para toda a humanidade.

Artigo originalmente publicado no SingularityHub.

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