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Projeto Moonshot visa compreender e vencer o câncer usando mapas de proteínas

Compreender o câncer é como montar um móvel. Ambos começam com peças individuais que constituem o produto final. Para um gabinete, é uma lista de compensados ​​pré-cortados rotulados. Para o câncer, é um livro-razão de genes que, por meio do Projeto Genoma Humano e estudos subsequentes, sabemos que estão de alguma forma envolvidos na mutação, disseminação e, eventualmente, morte de células de seu hospedeiro.

No entanto, sem instruções, pedaços de madeira não podem ser montados em um gabinete. E sem saber como os genes relacionados ao câncer se juntam, não podemos decifrar como eles se “sinergizam” para criar um de nossos mais ferozes inimigos médicos.

É como se tivéssemos a primeira página de um manual da IKEA, disse o Dr. Trey Ideker da UC San Diego. Segundo ele, como esses genes e produtos gênicos (proteínas) estão ligados é todo o restante do manual. O problema é que há cerca de um milhão de páginas e você precisa entender essas páginas se realmente quiser entender as doenças.

O comentário de Ideker, feito em 2017, foi notavelmente presciente. A ideia é aparentemente simples, mas se trata de uma mudança selvagem das tentativas anteriores de pesquisa do câncer: em vez de genes individuais, vamos voltar os holofotes para como eles se conectam em redes para impulsionar o câncer.

Junto com o Dr. Nevan Krogan da UC San Francisco, uma equipe lançou a Cancer Cell Map Initiative (CCMI), um movimento que espia as “linhas telefônicas” moleculares dentro das células cancerosas que orientam seu crescimento e disseminação. Se você os cortar, diz a teoria, será possível cortar os tumores pela raiz.

Esta semana, três estudos na Science liderados por Ideker e Krogan mostraram o poder dessa mudança radical de perspectiva. Em seu cerne estão as interações proteína-proteína: isto é, como as “linhas telefônicas” moleculares da célula se religam e se encaixam enquanto se voltam para o lado escuro do câncer.

Um estudo mapeou a paisagem das redes de proteínas para ver como genes individuais e seus produtos proteicos se aglutinam para causar câncer de mama. Outro traçou a intrincada rede de conexões genéticas que promovem o câncer de cabeça e pescoço.

Juntando tudo, o terceiro estudo gerou um atlas de redes de proteínas envolvidas em vários tipos de câncer. Ao olhar para as conexões, o mapa revelou novas mutações que provavelmente dão um impulso ao câncer, ao mesmo tempo em que apontam as fraquezas potenciais que podem ser almejadas e destruídas.

Por enquanto, os estudos ainda não são um manual abrangente do tipo IKEA de como os componentes do câncer se encaixam. Mas são as primeiras vitórias em uma ampla estrutura para repensar o câncer.

“Para muitos cânceres, existe um extenso catálogo de mutações genéticas, mas falta um mapa consolidado que organiza essas mutações em vias que impulsionam o crescimento do tumor”, disseram os drs. Ran Cheng e Peter Jackson na Universidade de Stanford, que não estiveram envolvidos nos estudos. Saber como eles funcionam “simplificará nossa busca por terapias eficazes contra o câncer”.

Chatterbox celular
Cada célula é uma cidade complexa, com necessidades de energia, sistemas de comunicação e eliminação de resíduos. O segredo para tudo funcionar bem? Proteínas.

As proteínas são burros de carga indispensáveis ​​com muitas tarefas e ainda mais identidades. Algumas são construtoras, incansavelmente estabelecendo trilhos de “ferrovia” para conectar diferentes partes de uma célula; outras são transportadores, transportando cargas por aqueles trilhos de proteína. As enzimas permitem que as células gerem energia e realizem centenas de outras reações bioquímicas de sustentação da vida.

Mas talvez as proteínas mais enigmáticas sejam os mensageiros. Geralmente, eles são pequenos em tamanho, o que permite que eles percorram a célula e entre diferentes compartimentos. Se uma célula é uma vizinhança, essas proteínas são carteiros, enviando mensagens de um lado para outro.

Em vez de enviar correspondência, no entanto, eles entregam mensagens marcando fisicamente outra proteína. Esses “apertos de mão” são chamados de interações proteína-proteína (PPIs) e são essenciais para a função de uma célula. PPIs são basicamente a cadeia de abastecimento da célula, o cabo de comunicação e a economia de energia em uma infraestrutura massiva. Destruir apenas um PPI pode levar à morte uma célula próspera.

PPIs não são gravados em pedra. Voltando à analogia do carteiro, uma única proteína pode ter várias “rotas de correio”, dependendo do status de uma célula. Algumas conexões são benéficas: o resultado final é gerar energia ou varrer o lixo celular. Outras nem tanto, liberando freios moleculares que levam uma célula a um destino canceroso. Interrompa um PPI perigoso e é possível interromper o crescimento ou propagação de um tumor.

Um atlas da via das proteínas
Os novos estudos exploraram os PPIs como uma nova perspectiva para entender o câncer.

Pesquisas anteriores se concentraram principalmente nas alterações genéticas de uma célula à medida que ela se torna cancerosa. Muitas dessas mudanças alteram a paisagem da superfície da célula. Por exemplo, CAR-T, a terapia revolucionária contra o câncer que estimula as próprias células imunológicas de uma pessoa para melhor direcionar os cânceres, depende de marcadores específicos do tumor que pontilham a superfície de uma célula para aprimorar e atacar.

A Cancer Cell Map Initiative muda de genes individuais em direção ao quadro geral: vamos monitorar os PPIs de uma célula, ver como essas interações se reorganizam nos cânceres e encontrar novas proteínas que contribuem para o câncer.

Insira o big data. Um estudo rastreou cerca de 650 proteínas em um tipo de célula envolvida no câncer de cabeça e pescoço, encontrando quase 800 interações entre proteínas. Indo mais fundo, os autores desenvolveram um algoritmo para pescar interações específicas do câncer, encontrando uma grande quantidade de PPIs e proteínas em tumores, muitos dos quais eram desconhecidos.

Esses novos drivers de câncer parecem ativar vias de comunicação específicas, explicaram os autores. Um exemplo é um novo par de proteínas, Daple e FGFR3. Ao se unirem fisicamente, o par pareceu ajudar as células tumorais a migrar, sugerindo que cortar o namoro poderia reduzir potencialmente a chance de disseminação das células cancerosas.

Um estudo separado adotou a mesma abordagem, mas focou no câncer de mama. A mutação para BRCA1 é uma causa genética bem conhecida para o risco de câncer de mama hereditário. Os autores pesquisaram proteínas que interagem com BRCA1 e encontraram uma biblioteca de proteínas candidatas que se agarram a partes de BRCA1 que tendem a sofrer mutação. Uma proteína, a espinofilina, chamou especialmente a atenção da equipe. Embora previamente ligado a outros tipos de tumores, nunca foi implicado no câncer de mama.

“Estamos elevando a conversa sobre o câncer de genes individuais para proteínas, permitindo-nos observar como as mutações variáveis ​​que vemos nos pacientes podem ter os mesmos efeitos na função das proteínas”, disse Ideker.

Um Novo Espelho
PPIs não existem apenas em células cancerosas. Eles executam toda uma gama de funções celulares. Por causa de sua importância, os cientistas há muito documentam essas interações em enormes bancos de dados – um recurso poderoso, mas amplamente inexplorado para a pesquisa do câncer.

“Até o momento, muitos estudos de PPI publicados estão maduros para análises adicionais, mas muitas vezes não foram minados extensivamente”, disseram Cheng e Jackson.

Isso vai mudar. O terceiro estudo combinou dados dos dois trabalhos anteriores – câncer de cabeça e pescoço e câncer de mama – com uma ampla gama de PPIs humanos relatados anteriormente em bancos de dados disponíveis publicamente. Os autores então atribuíram uma pontuação para pares de proteínas humanas para rastrear conjuntos de proteínas dentro de um tipo de célula tumoral – um pouco como mapear sistemas solares em uma galáxia. No geral, eles mapearam quase 400 sistemas diferentes de proteínas em 13 tipos diferentes de tumores, formando um enorme atlas de PPIs. Ao analisar esses mapas, a equipe encontrou várias mutações genéticas antes difíceis de detectar que podem ajudar a propagação do câncer com mais facilidade.

Apesar desses sucessos, nossos mapas de câncer PPI permanecem relativamente rudimentares, capturando apenas uma fração de apertos de mão de proteínas em uma célula. Eles também são estáticos, enquanto os PPIs mudam dinamicamente, semelhante à forma como as redes neurais mudam. No entanto, apenas uma pequena olhada nesses novos mapas já sugere que diferentes tipos de tumores têm um conjunto diversificado e potencialmente característico de PPIs, diferentes das células saudáveis ​​que futuros tratamentos de câncer podem ter como alvo.

“Estamos na posição perfeita para aproveitar essa revolução em todos os níveis”, disse Krogan. “Eu não poderia estar mais animado do que estou agora. Podemos causar tantos danos ao câncer.”

Texto originalmente publicado em SingularityHub.

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