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Psicodélicos sem a viagem podem ser ‘magia de cura’ para a saúde mental

Uma vez que a contracultura arrefeceu, o LSD e os cogumelos mágicos passaram a tropeçar em outro mundo: a psiquiatria. Um pequeno – mas em rápido crescimento – grupo de médicos está adotando as drogas como ferramentas poderosas contra uma infinidade de demônios mentais. Pessoas que sofrem de depressão, abuso de substâncias e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) se beneficiaram de psicodélicos em pequenos ensaios controlados. Os psicodélicos, mais de 50 anos após o Summer of Love, voltaram a decolar.

Com uma ressalva: eles deixam as pessoas chapadas. Embora seja uma vantagem para usuários recreativos, os efeitos que alteram a mente podem ser um sério prejuízo para os pacientes. Por enquanto, os tratamentos são cuidadosamente administrados e monitorados dentro das clínicas, em vez de pacientes tomando pílulas em casa. Obstáculos regulatórios proíbem ainda mais a adoção generalizada.

Mas e se houver uma maneira de tirar a droga e deixar apenas os efeitos terapêuticos das substâncias?

Esta semana, uma equipe extraiu e cristalizou a estrutura de drogas psicoativas ancoradas no cérebro. Usando raios-X, eles mapearam as interações no nível de nanoescala, separando aquelas que podem levar a alucinações daquelas que podem acalmar mentes perturbadas. Com o conhecimento em mãos, eles projetaram vários primos sintéticos do LSD, que ajudaram a reprimir os sintomas depressivos em camundongos sem sinais de que as criaturas estavam ficando chapadas.

Embora possa ser um longo caminho dos ratos aos homens, o estudo é um de uma série de trabalhos de alto perfil que buscam retirar a magia alucinógena dos psicodélicos, adicionando uma pitada de magia de cura. Por enquanto, eles não serão balas de prata – os camundongos precisavam de uma boa dose para amortecer sua depressão, que é uma bandeira vermelha para possíveis efeitos colaterais.

Mas as implicações são profundas. Se validadas em humanos, as drogas lançariam as bases para um regime de tratamento totalmente novo para problemas mentais que assombram milhões de pessoas.

“Este trabalho vai gerar muito interesse”, disse à Science o Dr. Bryan Roth, da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, um especialista na área que não esteve envolvido no estudo.

Um Renascimento Psicodélico
Os psicodélicos eram a rave nos anos 50 e 60, e não apenas na cena das festas, mas também na psiquiatria. Na época, o tratamento de pacientes com LSD, psilocibina (o componente ativo dos cogumelos mágicos) ou MDMA (também conhecido como molly ou ecstasy) era considerado uma alternativa promissora a outras terapias para restaurar a saúde e a autonomia de pessoas confinadas a longo prazo em asilos. Ao longo da década, os cientistas testaram cerca de 40.000 pessoas em mais de 1.000 estudos para tratamento de problemas de saúde mental e dependência.

Apesar dos resultados inicialmente promissores (embora rudimentares), os estudos pararam quando os psicodélicos foram banidos como uma reação ao uso recreativo generalizado.

No entanto, os neurocientistas nunca pararam de examinar seu potencial, mesmo com o risco de suas carreiras. Um avanço veio na década de 2010, quando vários estudos mostraram que a ketamina, um tranquilizante para cavalos e uma droga para festas, tinha efeitos de cair o queixo para a depressão. Ao contrário de outros antidepressivos, que geralmente levam meses para funcionar – se funcionam – a ketamina desencadeou efeitos benéficos em algumas pessoas com apenas uma dose e em poucas horas.

Inicialmente recebidos com ceticismo e considerados “bons demais para ser verdade”, estudos rigorosos mostraram ainda que em camundongos, a ketamina impulsionou o nascimento de novos neurônios no cérebro enquanto ajustava as redes neurais para serem mais adaptáveis. Em 2019, uma forma de ketamina foi aprovada pela FDA como o primeiro antidepressivo verdadeiramente novo em décadas, aclamado como “um divisor de águas” para a depressão e um ponto de virada para o retorno dos psicodélicos como uma força terapêutica potencial. Também levantou imediatamente a questão: podemos fazer uma alternativa não alucinógena?

Uma solução estrutural
À medida que a ketamina começou a se recuperar em proeminência psiquiátrica, outras drogas – incluindo LSD, psilocibina e MDMA – também começaram suas árduas jornadas de reentrada na respeitabilidade médica. Entre 2010 e 2020, os ensaios clínicos triplicaram, com vários mostrando efeitos dramáticos. Um estudo descobriu que sete em cada dez pessoas que tomaram psilocibina reduziram seus sintomas pela metade. Outros ensaios clínicos, realizados principalmente no Reino Unido e no Canadá, estão entrando em estágio final.

Para superar os obstáculos regulatórios, no entanto, os biólogos estruturais seguiram um caminho diferente: alterando a estrutura desses produtos químicos, por sua vez, eliminando sua capacidade de desencadear uma viagem indesejada.

Começa com a visualização de onde os produtos químicos afetam o cérebro. O ponto crucial é um receptor chamado 5-HT2AR. O receptor não evoluiu para nos deixar chapados; em vez disso, é uma base de proteína crítica para a serotonina – um químico cerebral ou neurotransmissor – que está envolvido em muitas de nossas funções básicas. O humor é um deles, e é por isso que os antidepressivos mais comuns hoje têm como alvo esses receptores.

Assim como o porto de Los Angeles, o 5-HT2AR tem vários locais de ancoragem para produtos químicos, cada um acionando uma rota diferente de “cadeia de suprimentos”. Dependendo da “estação” de ancoragem, a mesma carga – a droga – muda a forma como o neurônio reage ao recrutar outros “provedores” moleculares. Dependendo desses fornecedores, a droga ajusta o circuito neural de diversas maneiras, alterando a resposta do cérebro à droga.

No novo estudo, a equipe caçou as proteínas “provedoras” que desencadeiam efeitos antidepressivos. Eles primeiro encharcaram vários cérebros de camundongos com diferentes drogas, incluindo LSD, cogumelos mágicos, serotonina e uma terapia não alucinógena para a doença de Parkinson. Eles então cristalizaram o “dock” do 5-HT2AR e examinaram como os produtos químicos interagiam com ele em escala atômica com feixes de raios-X.

Surpreendentemente, muitos psicodélicos acabaram sendo metamorfos. Em vez de atracarem em um ponto, eles foram capazes de se contorcer e se ligarem a outra cavidade próxima. Voltando para os camundongos, eles descobriram como as diferentes docas funcionavam. Uma doca, por exemplo, levou os camundongos a mexerem a cabeça, sinal de que estavam chapados. Outro, quando testado para depressão, aliviou os sintomas.

Guiado pelo mapa de encaixe do 5-HT2AR, a equipe projetou vários primos de LSD que preferencialmente se ligam ao “dock” antidepressivo. Repetindo o experimento, eles encontraram dois produtos químicos (com os nomes não atraentes de IHCH-7079 e IHCH-7806) que tinham atividade antidepressiva, sem a contração da cabeça normalmente vista com LSD ou psilocibina.

De legado para lendário?
O estudo é um dos muitos que seguem a receita para uma nova geração de substâncias que curam a mente, em vez de substâncias alucinantes. Como eles funcionam permanece um mistério, e é por isso que o escrutínio intrincado de 5-HT2AR e outros receptores de serotonina é o manual atual.

Na linha de frente estão o Dr. David Olson, da Universidade da Califórnia, Davis, e o Dr. Bryan Roth, da UNC-Chapel Hill. Vários anos atrás, Olson sintetizou cerca de uma dúzia de produtos químicos semelhantes ao LSD, com um resultado promissor chamado TBG (tabernanthalog) que também se liga aos receptores de serotonina. Em camundongos, a droga impulsionou a infraestrutura neuronal para o aprendizado e reduziu o comportamento de busca de substâncias nos roedores. Em meados de 2021, uma única dose do medicamento foi considerada eficaz para distúrbios de estresse em camundongos. A Delix Therapeutics, uma empresa cofundada por Olson, está explorando rapidamente os novos medicamentos para uso clínico, com ensaios potencialmente começando ainda este ano.

Enquanto isso, Roth trabalhou para decifrar a estrutura do 5-HT2AR quando ligado a compostos psicodélicos. O estudo seminal, em 2020, ganhou um “primeiro vislumbre” de como eles agem. “Dada a notável eficácia da psilocibina para a depressão (nos ensaios da Fase II), estamos confiantes de que nossas descobertas acelerarão a descoberta de antidepressivos de ação rápida e potencialmente novos medicamentos para tratar outras condições, como ansiedade grave e transtorno por uso de substâncias”, ele disse. disse na época.

Por enquanto, os autores pregam cautela. Semelhante aos primos não alucinógenos anteriores, suas moléculas precisam de uma dose alta para ver os efeitos antidepressivos. Mas os novos mapas estruturais se somam a um atlas crescente para ajudar a orientar as drogas não alucinógenas. “Esses dados estruturais adicionais ajudarão nos esforços para projetar novos antidepressivos e antipsicóticos”, disse Olson.

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